Pouquíssimos animais são ousados/fortes o suficiente para serem capazes de derrotar uma anaconda. As anacondas verdes são as cobras mais pesadas do undo, um fato que as torna os maiores predadores da floresta amazônica, e provavelmente o predador mais perigoso da vida selvagem do local.
Contudo, apesar de sua força e status, as anacondas têm fraquezas: uma é que, por causa do seu peso excessivo, elas são desajeitadas e lerdas quando estão em terra, em contraste com serem super rápidas quando estão embaixo d'água; em segundo lugar, elas têm sangue frio, como todas as cobras, o que é uma desvantagem que lhes faz terem pouca resistência, e que pode colocá-las em perigo.
Assim, por causa do seu sangue frio e falta de resistência, a anaconda (até mesmo se for uma das bem grandes) fica indefesa contra o predador mais alfa de todos daquela região: a onça. Nem mesmo o esmagamento pode salvá-las da furtividade, velocidade, garras afiadas e mordida despedaçadora do felino, uma que pode facilmente perfurar a pele da cobra. Sem mencionar que as onças se alimentam regularmente de répteis, incluindo as anacondas.
Embora não seja normal que elas se tornem comedoras de serpentes, mesmo assim as anacondas se alimentam de forma oportunista e muito contentemente se alimentam de qualquer coisa que tiver o azar de cruzar os seus caminhos, incluindo outras serpentes até mesmo da sua própria espécia (principalmente as novinhas) — algumas viram canibais, se tiverem a chance.
As lontras gigantes, por causa da sua natureza arisca e força grupal extraordinária, não temem predador natural algum, além dos seres humanos. Como resultado, há relatos de que elas intimidam as anacondas sempre que se encontram — elas até mesmo podem ser capazes de matar e comer uma, quando encontram oportunidade.
